圖片來源：pexels

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作者丨Stuart M. Brierley

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疼痛有三種常見形式：當(dāng)機體檢測到傷害性刺激時的傷害性疼痛，與炎癥或感染相關(guān)的炎性疼痛，以及需要長期忍受的慢性疼痛[1]。Aguilera-Lizarraga等人[2]在《自然》上發(fā)表的研究基于來自小鼠和人的證據(jù)，報道了可能導(dǎo)致慢性腸道疼痛的一個新機制。

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當(dāng)一個人受到明顯外傷，例如手臂骨折時，我們很容易就知道他們肯定很痛。但如果受傷部位不那么明顯，疼痛的來源就很難確定了。這個問題在有內(nèi)臟疼痛的人群中很常見，他們的疼痛有些還容易診斷，有些則容易成為疑難雜癥。舉個例子，炎癥性腸病的診斷指征可能很明顯，如胃腸道出血、腸壁炎癥以及糞便或血液樣本中存在特定的生物標(biāo)志物分子[3]，而腸易激綜合征（IBS）這種影響全球11%人口[4]的疾病卻缺乏這些明確的特征，也沒有明顯的致病機制可以解釋其患者經(jīng)歷的慢性腹痛和并發(fā)的便秘或腹瀉。

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既往研究表明，腸易激綜合征在女性中更普遍[4]，其癥狀可以由應(yīng)激[4]、感染性腸胃炎（攝入不潔食物或水引起）[4]、腸道微生物組成改變[5]，以及腦-腸軸功能異常[6]引起?，F(xiàn)在，Aguilera-Lizarraga等人的研究表明，腸道細(xì)菌感染可以顯著改變腸道中的局部免疫反應(yīng)，這會讓某些食物被當(dāng)成是有害的，進而導(dǎo)致持續(xù)的腸道疼痛（圖1）。

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圖1 | 無害食品引起的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致疼痛。 Aguilera-Lizarraga等人[2]揭示了可能導(dǎo)致慢性腸道疼痛的新機制。a，包括含有組胺分子的肥大細(xì)胞在內(nèi)的腸道中的免疫細(xì)胞通常不會針對食物或腸道共生菌產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但如果小鼠感染鼠檸檬酸桿菌，當(dāng)腸黏膜屏障受損（腸道上皮細(xì)胞間連接被破壞）時，食物和細(xì)菌會離開腸道腔進入人體，而免疫細(xì)胞就會作出相應(yīng)的反應(yīng)。免疫細(xì)胞針對鼠檸檬酸桿菌釋放防御分子，同時也可能針對無害的食物產(chǎn)生抗體。這會讓感染導(dǎo)致腸道疼痛。b，當(dāng)感染痊愈后，腸壁開始修復(fù)。肥大細(xì)胞會向神經(jīng)元靠近，同時表達能夠識別食物片段（即“抗原”）的受體（基于先前的抗體而產(chǎn)生）。c，此后如果再攝入這類食物，肥大細(xì)胞會作出相應(yīng)識別，并通過脫顆粒的方式釋放組胺。組胺與相應(yīng)受體結(jié)合，激活感覺神經(jīng)元，進而引起疼痛。

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健康人中，口服耐受（oral tolerance）會讓免疫系統(tǒng)“忽略”從口進入腸道的物質(zhì)[7,8]。這種耐受不包括被我們機體認(rèn)定為有害的物質(zhì)，如致病性細(xì)菌、寄生蟲和病毒。我們的身體通過名為抗原的分子片段發(fā)現(xiàn)外來入侵者，該片段相當(dāng)于一種“條形碼”，能使我們的免疫系統(tǒng)特異性地識別入侵者。我們的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生抗體，找到它們，從而對這些抗原加以標(biāo)記，這樣一來，一旦病原體再次出現(xiàn)，它們就會迅速成為攻擊對象。我們體內(nèi)的防御系統(tǒng)一般只攻擊“壞人”，不會誤傷無辜的“路人”。然而，根據(jù)Aguilera-Lizarraga和同事提出的假設(shè)，口服耐受失效會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)不分?jǐn)澄遥鷣y攻擊。

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為了確定這種假設(shè)的免疫耐受失效是如何在小鼠體內(nèi)發(fā)生的，研究團隊利用鼠檸檬酸桿菌（病原菌）和卵清蛋白（蛋白中的一種蛋白質(zhì)）構(gòu)建了一個模型體系。研究人員評估小鼠腸道疼痛的方法是測定小鼠結(jié)直腸擴張引起的腹部攣縮。多次攝取卵清蛋白并不會引起胃腸道疼痛；但小鼠從鼠檸檬酸桿菌感染中恢復(fù)后再次進食卵清蛋白則會發(fā)生腸道疼痛和腹瀉。

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這些小鼠還會出現(xiàn)“腸道滲漏”的情況，即腸粘膜上皮通透性增加。換句話說，腸粘膜上皮細(xì)胞并未發(fā)揮其物理屏障的正常作用，導(dǎo)致腸道內(nèi)容物進入粘膜下組織，進而引起了免疫反應(yīng)并激活了感覺神經(jīng)。此外，研究人員還在小鼠直腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)了針對卵清蛋白的特異性抗體，但其他部位并沒有類似發(fā)現(xiàn)。

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預(yù)防感染后小鼠腸道疼痛有兩種方法：一種是對其進行基因改造使其缺乏IgE（一種抗體），另一種是給予小鼠抗IgE抗體，阻斷其免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的卵清蛋白特異性IgE抗體。相反，如果向未感染鼠檸檬酸桿菌小鼠的直腸注入卵清蛋白特異性IgE抗體，進食卵清蛋白后它們會出現(xiàn)與感染小鼠類似的腸道疼痛。?

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隨后，Aguilera-Lizarraga和同事進一步闡明了這種疼痛反應(yīng)背后的分子機制。他們的研究表明，在鼠檸檬酸桿菌感染后注射卵清蛋白，小鼠結(jié)腸中的肥大細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）會發(fā)生脫顆粒，這個過程會釋放包括組胺在內(nèi)的防御分子。通過藥物阻斷這一過程，無論是防止肥大細(xì)胞脫顆粒還是通過基因工程讓小鼠徹底缺失肥大細(xì)胞，都可以顯著減輕或是預(yù)防小鼠感染后進食卵清蛋白誘發(fā)的腸道疼痛。

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研究人員還用證據(jù)表明，組胺的釋放會影響腸道的感覺神經(jīng)元，進而觸發(fā)疼痛。從這些小鼠結(jié)腸提取的上清液在體外試驗中能夠提高疼痛感覺神經(jīng)元的敏感性。通過藥物阻斷組胺H1受體或通過基因工程使小鼠缺乏這種受體都可預(yù)防上述現(xiàn)象。

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接下來，研究人員將與食物過敏有關(guān)的大豆、小麥、麩質(zhì)、牛奶的混合液直接注射到12名腸易激綜合征患者和8名健康個體的結(jié)腸直腸中；這些食物可以導(dǎo)致包括腹痛腹脹在內(nèi)的腸道癥狀[7]。所有腸易激綜合征患者表現(xiàn)出至少對其中一種食物的免疫反應(yīng)跡象——而健康組中只有2人表現(xiàn)出這種跡象。與健康人群相比，腸易激綜合征患者在神經(jīng)纖維附近的肥大細(xì)胞更多，這表明肥大細(xì)胞與感覺神經(jīng)元神經(jīng)末梢之間的信息傳遞更為頻繁有效。

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研究人員報告稱，23％的腸易激綜合征患者糞便樣本對金黃色葡萄球菌感染呈陽性，而健康受試者的糞便樣本陽性率僅為9％。這一發(fā)現(xiàn)很有趣，因為金黃色葡萄球菌是“超級抗原”的主要微生物來源之一——所謂超級抗原是指與T細(xì)胞非特異性激活有關(guān)的抗原[9]。事實上，47％的腸易激綜合征患者的糞便樣本中至少對一種超級抗原呈陽性，而健康受試者的糞便樣本的陽性率僅為17％。這些發(fā)現(xiàn)表明，既往感染以及超級抗原的存在可能通過誘發(fā)免疫反應(yīng)加劇部分腸易激綜合征患者的腸道疼痛。

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本研究中有幾個問題需要進一步考量深思。譬如，研究人員在小鼠中進行機制探討時是讓小鼠口服潛在抗原，而在人體試驗中則是通過腸粘膜給予抗原刺激?？诜鲜隹赡苤旅舻氖澄锸欠駮霈F(xiàn)相同的研究結(jié)果有待進一步驗證。此外，這種“口服耐受失效”理論也無法解釋為何腸易激綜合征患者中女性比例顯著高于男性[4]。盡管Aguilera-Lizarraga團隊的研究似乎能揭示感染后發(fā)生腸易激綜合征（譬如胃腸炎）的相關(guān)機制，但值得進一步探討這種機制是否適用于其他類型的腸易激綜合征，如便秘型、腹瀉型、或腹瀉-便秘交替型腸易激綜合征。

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本研究使用了鼠檸檬酸桿菌作為其小鼠模型中的致病菌。但其他有害微生物感染，如大腸桿菌、沙門氏菌、賈第鞭毛蟲和志賀氏菌，都可能導(dǎo)致腸易激綜合征。臨床流行病學(xué)研究表明，腸道發(fā)生以上病原體感染都可能增加個體罹患腸易激綜合征[10]的可能性。

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這種機制是否僅適用于結(jié)直腸，還是在胃腸道其他區(qū)域（如胃，小腸和近端結(jié)腸）也存在？如果其他區(qū)域確實存在類似機制，那可能會激活不同的感覺神經(jīng)，從而引發(fā)其他與腸道疼痛疾病相關(guān)的癥狀，例如惡心、腹部不適、腹脹等，功能性消化不良就屬于這類疾病[4]。

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本研究提出了諸多可供參考的治療干預(yù)方案，包括改善腸屏障功能，減少腸道內(nèi)容接觸腸道免疫系統(tǒng)的機會；阻斷相關(guān)食物特異性IgE抗體；減少肥大細(xì)胞脫粒；靶向肥大細(xì)胞釋放的分子或其作用的受體；阻斷傳遞有害信號并引起疼痛的結(jié)腸感覺神經(jīng)。

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口服耐受一旦失效，還能通過改變飲食習(xí)慣恢復(fù)嗎？對此，食物過敏研究表明，從飲食中去除可能致敏的食物，再慢慢重新引入，可以改善長期預(yù)后[11]。如今，限制性飲食已經(jīng)越來越多地用于治療胃腸道癥狀，如無麩質(zhì)飲食治療乳糜瀉；對于腸易激綜合征，F(xiàn)ODMAPs飲食限制了特定碳水化合物的攝入，這類碳水化合物在腸道中無法被完全消化吸收，F(xiàn)ODMAPs指的是可發(fā)酵的低聚糖、二糖、單糖和多元醇[12]。

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綜上，Aguilera-Lizarraga團隊的研究提出了與腹痛相關(guān)的新機制，為俗話說的“人如其食”再添有力證據(jù)。

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參考文獻：

1. Basbaum, A., Bautista, D. M., Scherrer, G. & Julius, D. Cell 139, 267–284 (2009).

2. Aguilera-Lizarraga, J. et al. Nature 590, 151–156 (2021).

3. Kobayashi, T. et al. Nature Rev. Dis. Primers 6, 74 (2020).

4. Enck, P. et al. Nature Rev. Dis. Primers 2, 16014 (2016).

5. Mars, R. A. T. et al. Cell 182, 1460–1473 (2020).

6. Grundy, L., Erickson, A. & Brierley, S. M. Annu. Rev. Physiol. 81, 261–284 (2019).

7. Nowak?Wegrzyn, A., Szajewska, H. & Lack, G. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol.14, 241–257 (2017).

8. Mowat, A. M. Nature Rev. Immunology. 18, 405–415 (2018).

9. Thammavongsa, V., Kim, H. K., Missiakas, D. & Schneewind, O. Nature Rev. Microbiol. 13, 529–543 (2015).

10. Spiller, R. & Garsed, K. Gastroenterology 136, 1979–1988 (2009).

11. Yu, W., Hussey Freeland, D. M. & Nadeau, K. C. Nature Rev. Immunol. 16, 751–765 (2016).

12. Moayyedi, P., Simrén, M. & Bercik, P. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 406–413 (2020).

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原文以Food for thought about the immune drivers of gut pain標(biāo)題發(fā)表在 2021年1月13日的《自然》的新聞與觀點版塊上

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doi: 10.1038/d41586-020-03661-y

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本文由施普林格·自然上海辦公室負(fù)責(zé)翻譯。中文內(nèi)容僅供參考，一切內(nèi)容以英文原版為準(zhǔn)。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，如需轉(zhuǎn)載，請郵件China@nature.com。未經(jīng)授權(quán)的翻譯是侵權(quán)行為，版權(quán)方將保留追究法律責(zé)任的權(quán)利。

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