高紹榮

■本報記者 秦志偉

打開同濟大學教授高紹榮課題組網(wǎng)站，高紹榮及其團隊近五年都有哪些研究成果一目了然。再仔細一看，不難發(fā)現(xiàn)這些研究成果分布年份很“規(guī)律”——2016年、2018年和2020年是研究成果集中發(fā)表期，且每年都會在《自然》或《細胞》重要子刊上“露臉”；中間的2017年和2019年則相對較“安靜”。

“并沒有特意安排，就是尊重科學研究規(guī)律，一步步往前走，一點點積淀。”高紹榮目前擔任同濟大學生命科學與技術學院院長，他在接受《中國科學報》專訪時如是說。

出色的工作，讓高紹榮獲得了由中國細胞生物學學會近日頒發(fā)的“杰出成就獎”，這是對他近五年來在細胞生物學領域的重要研究成果及其為促進我國細胞生物學發(fā)展作出的貢獻的表彰。該獎設立于2009年，中國科學院院士周琪、張旭、孟安明、邵峰等都獲得過該獎。

扎根基礎研究

高紹榮的辦公室在同濟大學四平路校區(qū)門口右側樓的最高層，但其門口的牌子格外醒目——“細胞干性與命運編輯前沿科學中心”。這一中心是教育部批準建設的首批科學前沿中心之一（首批只有7個）。

高紹榮從事與細胞相關的前沿性、基礎性研究，具體研究內容是早期胚胎發(fā)育、體細胞重編程與干細胞的分子機制與轉化。

梳理高紹榮課題組近五年研究成果可以發(fā)現(xiàn)，除了分布年份很“規(guī)律”外，另一個突出的特點是“首次”較多。例如，首次報道小鼠植入前胚胎蛋白質組動態(tài)圖譜；首次在全基因組水平上揭示小鼠植入前及植入后胚胎發(fā)育過程中異染色質修飾H3K9me3的重編程過程；首次揭示TSA挽救核移植胚胎發(fā)育受限于體細胞原有表觀遺傳特性……

其中，該課題組在2016年9月發(fā)表于《自然》的研究成果對研究胚胎發(fā)育異常、提高輔助生殖技術的成功率具有重要意義，成果入選了2016年度“中國生命科學領域十大進展”。

“這項工作首次揭示了兩種調控基因表達十分重要的組蛋白修飾在配子和早期胚胎發(fā)育中的動態(tài)變化和調控特點，對人輔助生殖中胚胎培養(yǎng)條件的進一步優(yōu)化具有一定的指導作用?！备呓B榮告訴《中國科學報》。而他們的基礎研究又與應用研究特別近。

隨著生命科學研究的深入，需要的實驗動物越來越多。腦科學研究中有的實驗要用到遺傳背景一致的猴子，因此，通過體細胞克隆產(chǎn)生更多符合研究使用的動物很有必要，但克隆效率低是一個長期困擾科學家的難題。

近年來，高紹榮帶領團隊針對這一科學問題不斷攻關。

以其2016年發(fā)表于《細胞發(fā)現(xiàn)》和2018年發(fā)表于《細胞—干細胞》的研究成果為例，他們通過單細胞多組學分析，發(fā)現(xiàn)體細胞克隆胚胎表觀修飾異常是克隆效率低的重要原因。通過相關技術修復這種異常，可使克隆胚胎出生率從不到1%提高至近20%。

除此之外，高紹榮團隊的研究成果還被應用于畜牧業(yè)，用于提高克隆大動物的成功率。例如，高產(chǎn)種公牛幾乎全部需要進口，一頭種公牛價格十分昂貴，通過體細胞克隆就可以批量生產(chǎn)高產(chǎn)的種公牛用于畜牧業(yè)生產(chǎn)。

高紹榮辦公室有一個立柜，擺放的東西就有剛剛獲得的“杰出成就獎”榮譽證書和獎杯。此外，還有“談家楨生命科學創(chuàng)新獎”“周光召基金會杰出青年基礎科學獎”“干細胞研究創(chuàng)新獎”、教育部自然科學獎一等獎、國家自然科學獎二等獎以及同濟大學“十三五”科研工作先進集體等榮譽證書或獎杯。這些榮譽見證了高紹榮帶領團隊近幾年的奮斗歷程。

國外“漂泊”的8年

事實上，近5年的研究成果，需要過去10年、15年甚至更長時間的積淀。正如高紹榮所說，先要尊重科研規(guī)律，接下來就是一步步往前走。

追溯到1996年，從中國農(nóng)業(yè)大學碩士研究生畢業(yè)的高紹榮，考到中國科學院動物研究所繼續(xù)攻讀博士學位，研究動物胚胎。而就在1997年，世界首只克隆羊“多莉”誕生，這是由英國愛丁堡羅斯林研究所教授伊恩·維爾穆特研究組培育而成，伊恩·維爾穆特也因此被稱為“克隆羊之父”?！岸嗬颉钡膯柺?，給發(fā)育生物學理論帶來重大突破，也引起高紹榮的關注。

巧合的是，高紹榮在2000年來到了伊恩·維爾穆特實驗室從事博士后研究。這時的高紹榮已有了很好的研究基礎。他介紹，在國內讀博兩年后，他又到美國布朗大學開展體細胞核移植（又稱體細胞克隆）研究，并完成了博士論文。

然而，伊恩·維爾穆特實驗室主要從事大型動物克隆研究。而小鼠是研究克隆胚胎發(fā)育機制最好的動物模型，也是高紹榮的首選。

在英國的兩年里，高紹榮的科研道路遇到很多困難。但在他看來，只要想做，總會有辦法解決。功夫不負有心人，高紹榮成為英國第一位成功克隆小鼠的中國留學生，并獲得羅斯林研究所年度“科研成就獎”。

高紹榮對胚胎發(fā)育的分子調控機制著迷，于是在2002年再次來到了美國從事博士后研究?！斑@邊的實驗室專門研究小鼠胚胎發(fā)育研究，設備很先進，實驗條件很成熟?！边@兩年里，高紹榮每年發(fā)表五六篇高水平研究成果，“也就是在這段時間里接觸到分子生物學，并從事一些基因表達研究工作”。

2004年，高紹榮受聘到“克隆牛之父”、美籍華人生物學家楊向中任主任的康州大學再生生物學中心擔任助理教授。但他在這里的時間并不長，隨后迎來了重要的轉折點。

回顧求學生涯，中國科學院動物研究所研究員陳大元作為高紹榮的博士生導師，成為他的“引路人”，而陳大元是我國動物克隆學家和受精生物學的學科帶頭人。另一個重要時期就是在伊恩·維爾穆特實驗室，“這是我科研生涯最重要的一個階段，我開始重點研究小鼠克隆胚胎發(fā)育的課題”。

回國的“8+N年”

高紹榮的重要轉折點就是回到祖國。作為一位具有強烈中國情結的科學家，“只要有機會，就一定選擇回國”。高紹榮說。

這一機會就是北京生命科學研究所的成立。2005年，高紹榮來到北京生命科學研究所并組建自己的實驗室。在北京生命科學研究所的時間同樣是8年。8年來，高紹榮帶領團隊在體細胞重編程分子機制與干細胞研究領域發(fā)表高水平研究成果60余篇。

其中，為他在國際上奠定學術地位的成果發(fā)表在2009年。高紹榮實驗室在這一年與中國科學院動物研究所周琪實驗室分別獨立報道了誘導多能干細胞（iPS）小鼠的研究成果，從而在世界上首次證明了iPS細胞的真正多能性，被美國《時代周刊》評為2009年世界十大醫(yī)學突破之一?；诖?，高紹榮在2011年獲得了周光召基金會“杰出青年基礎科學獎”。

iPS細胞是由日本科學家山中伸彌于2006年將體細胞重編程獲得的，他也因此獲得2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。高紹榮團隊的研究成果發(fā)表在2009年，首次證明了iPS細胞的真正多能性，被認為是山中伸彌獲得諾獎的“臨門一腳”。

2013年，高紹榮“南下”，來到同濟大學，繼續(xù)“開掛”的科研之路。

2013年4月，高紹榮團隊在《細胞—干細胞》發(fā)表文章，首次揭示了DNA羥甲基化酶Tet1可替代Oct4誘導分化的體細胞轉變?yōu)楦哔|量的iPS細胞；2014年初，該團隊又在《細胞—干細胞》發(fā)表論文，他們利用小鼠早衰模型，首次證明經(jīng)體細胞核移植重編程獲得的核移植胚胎干細胞較iPS細胞質量好；2015年，他們又在《自然—通訊》上首次揭示了體細胞誘導重編程過程中基因組水平上的突變對重編程后iPS細胞發(fā)育潛能的影響，為評估iPS細胞將來的臨床應用提供了重要理論依據(jù)……

重要研究成果越來越多，高紹榮團隊的成員也在不斷增加。從回國只有四五個人到目前四五十人，高紹榮給學生充分自由，尊重學生的想法，“努力為想干一番事業(yè)的青年人才提供更好的平臺”。

高紹榮只有51歲。去年，他受邀擔任《細胞—干細胞》編委，希望為在國際舞臺上發(fā)出中國科學家的聲音繼續(xù)貢獻力量。

接下來，高紹榮團隊將繼續(xù)早期胚胎發(fā)育和體細胞重編程的機制研究與干細胞轉化，“一方面要解決其中的重要基礎科學問題，另一方面也希望基礎研究的成果能夠盡快通過轉化服務于人民生命健康”。