會(huì)員登錄
?
正在凋亡的癌細(xì)胞。圖片來源：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）
?
癌癥的母嬰傳播非常罕見，之前只有極少數(shù)通過血液傳播淋巴瘤的案例。而就在今天，日本國立癌癥研究中心報(bào)告了一種更令人意想不到的癌癥傳播方式，而這也是首次發(fā)現(xiàn)宮頸癌的母嬰傳播。在這2例傳播事件中，癌細(xì)胞的母嬰傳播導(dǎo)致新生兒在出生后發(fā)展出了肺癌，在接受治療后好轉(zhuǎn)，但2位母親卻不幸逝世。
?
本周四，日本國立癌癥研究中心報(bào)道了2例宮頸癌母嬰傳播事件。在這2例傳播事件中，初生嬰兒的母親在生育時(shí)均未意識(shí)到自己已患宮頸癌，而嬰兒在出生后逐漸發(fā)展出了肺癌。案例以簡(jiǎn)報(bào)的形式，刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。據(jù)該簡(jiǎn)報(bào)，這是全球首次觀察到宮頸癌的母嬰傳播，且其傳播方式和性質(zhì)對(duì)醫(yī)學(xué)界來說都是極為有用的信息。
?
第一例案例中，在男嬰出生前7個(gè)月，嬰兒的母親曾篩查過宮頸癌，結(jié)果為陰性。但在嬰兒得到癌癥診斷、母親再次檢測(cè)宮頸癌時(shí)，結(jié)果則為宮頸鱗狀細(xì)胞癌陽性。嬰兒在23月大時(shí)出現(xiàn)了持續(xù)2周的咳嗽癥狀。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示，嬰兒左右肺的氣管中出現(xiàn)了幾個(gè)陰影團(tuán)。在發(fā)現(xiàn)異樣后，醫(yī)生立刻對(duì)嬰兒進(jìn)行了肺部活組織檢查，并在肺部組織中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma）。
?
第二例案例中的病人則是一名男孩，男孩的母親在生育時(shí)曾篩查出宮頸息肉，但該腫瘤呈良性，醫(yī)生評(píng)估其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不大，因此允許嬰兒正常出生。男孩在6歲時(shí)因胸部疼痛而入院檢查。醫(yī)生在檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)男孩的左肺中存在陰影。進(jìn)一步分析表明男孩患有肺部黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）。
?
左、右2列分別為病例1和病例2中的胸部成像。左列圖中紅色箭頭標(biāo)示了病例1肺部的癌細(xì)胞群。圖片來源：Arakawa et al.,?NJEM
?
極為罕見的傳播方式
?
母嬰癌癥傳播極為罕見，且傳播通常由血液作為介質(zhì)。2004年，一名29歲的女性在懷胎29周時(shí)診斷出了B細(xì)胞淋巴癌，隨后，8個(gè)月大的嬰兒也診斷出了相同的癌癥。負(fù)責(zé)調(diào)查該事件的研究人員在報(bào)告中表示，嬰兒體內(nèi)的淋巴癌和過往報(bào)道的許多母嬰傳播淋巴癌一樣，都是由血液傳播的。這名母親和嬰兒都不幸死于癌癥。根據(jù)2018年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，平均每1000例出生中就有1例涉及患癌母親，而平均每50萬例這樣的出生事件中，才有一例母嬰癌癥傳播——也就是說，平均5億次生育中才會(huì)出現(xiàn)一次這樣的案例。
?
但在本次肺癌事件中，論文的第一作者荒川歩醫(yī)生指出，與其他母嬰癌癥傳播事件不同，這2個(gè)案例中的肺癌很可能源自“含有腫瘤細(xì)胞污染的陰道液體”。在出生后的呼吸中，嬰兒碰巧將含有腫瘤細(xì)胞的液體吸入了肺部，這些來自母親宮頸的腫瘤細(xì)胞迅速在新生兒的肺部扎根生長。這樣的案例雖然罕見，但正如荒川歩醫(yī)生所說，我們應(yīng)當(dāng)告知患有宮頸腫瘤的母親，她們身上的腫瘤細(xì)胞可能脫落并污染陰道液體。
?
需要注意的是，如果這2個(gè)案例中的23月嬰兒和6歲男孩只是單單診斷出了肺癌，醫(yī)生是無法在肺癌和他們母親的宮頸癌之間建立聯(lián)系的。幸運(yùn)的是，在醫(yī)院例行執(zhí)行的下一代基因測(cè)序（next-generation sequencing）中，研究人員發(fā)現(xiàn)2位母親和她們孩子的癌癥組織十分相似：在對(duì)114個(gè)癌癥相關(guān)基因的測(cè)定中，他們發(fā)現(xiàn)孩子癌細(xì)胞中出現(xiàn)的突變，與他們母親癌細(xì)胞中存在的突變十分相似。例如，第一例病例的肺癌細(xì)胞中出現(xiàn)了與其母親的癌細(xì)胞相同的KRAS基因變異；KRAS基因是典型的原癌基因（proto-oncogene），其變異與癌癥緊密相關(guān)。
?
進(jìn)一步分析揭示了“破案”的關(guān)鍵線索：孩子的癌細(xì)胞中不含Y染色體，而他們的生殖細(xì)胞（作為與癌細(xì)胞的對(duì)比）中卻正常包含了Y染色體。這意味著，2名肺癌兒童的癌細(xì)胞很可能來自于女性；更重要的是，孩子的癌細(xì)胞中含有人類乳突病毒（Human Papillomavirus，簡(jiǎn)稱HPV）。據(jù)一項(xiàng)發(fā)表于《病理學(xué)雜志》的研究統(tǒng)計(jì)，99.7%的宮頸癌都由感染HPV造成，2名兒童母親的宮頸癌也不例外。
?
病例1、2的許多肺癌細(xì)胞只帶X染色體（熒光原位雜交圖像中標(biāo)記為粉色）。圖片來源：Arakawa et al.,?NJEM，翻譯制圖：羅丁豪
?
結(jié)合前后3項(xiàng)證據(jù)，醫(yī)生作出了診斷：孩子們的癌細(xì)胞極有可能源自他們的母親。
?
治愈肺癌
?
在2名兒童的肺癌獲得正式診斷后，下一個(gè)問題就是治療。
?
確診于23個(gè)月的嬰兒在確診后的一年內(nèi)并未接受治療：嬰兒的母親在孩子確診后，堅(jiān)持讓醫(yī)生不為嬰兒治療，而只是定期回到醫(yī)院進(jìn)行檢查。幸運(yùn)的是，在異體癌癥細(xì)胞的入侵下，機(jī)體會(huì)自動(dòng)以排異免疫反應(yīng)（alloimmune response）抗擊來自外界的細(xì)胞。因此，當(dāng)母親將孩子送往日本國立癌癥研究中心時(shí)，孩子的肺癌已有好轉(zhuǎn)，然而癌癥細(xì)胞仍在孩子的氣管內(nèi)堆積。醫(yī)生為孩子開具了5輪順鉑（cisplatin）和伊立替康（irinotecan）治療與2輪卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etoposide）治療。但在多輪藥物治療后，孩子的肺癌仍然存在。因此，醫(yī)生決定緊急采用正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的免疫療法：納武利尤單克隆抗體（nivolumab）治療。納武利尤單抗屬于免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（immune checkpoint inhibitor）的一種。
?
要想在人體內(nèi)順利繁殖，癌細(xì)胞就要躲避人體的免疫攻擊。大部分癌細(xì)胞都因此演化出了抑制免疫系統(tǒng)的能力。在這些能力中，最有用的莫過于激活人體免疫系統(tǒng)自帶的“關(guān)閉按鈕”——免疫檢查點(diǎn)。典型的免疫檢查點(diǎn)包括CTLA4、PD-1和PD-L1，這些檢查點(diǎn)蛋白一旦激活，就會(huì)抑制免疫反應(yīng)。在正常的人體內(nèi)，這些免疫檢查點(diǎn)能防止免疫系統(tǒng)攻擊人體自身的細(xì)胞。但癌細(xì)胞利用了這一點(diǎn)，通過激活這些檢查點(diǎn)蛋白，使人體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的出現(xiàn)“不聞不問”，這才助長了癌細(xì)胞的泛濫。
?
作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞，T細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-1受體；腫瘤細(xì)胞能演化出激活PD-1受體的能力，從而逃避免疫反應(yīng)。圖片來源：Fuereder,?memo，翻譯制圖：羅丁豪
?
因此，治療癌癥的一個(gè)好方法則是不激活這些“關(guān)閉按鈕”。以PD-1為例，這是一個(gè)表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的蛋白。如果能在癌癥患者體內(nèi)，用藥物將PD-1“擋住”，不讓癌細(xì)胞激活PD-1，就可以保持免疫系統(tǒng)的一部分正常功能，讓免疫細(xì)胞向癌細(xì)胞進(jìn)攻。納武利尤單抗就是這樣的藥物。
?
在接受了4輪納武利尤單抗治療后，第一個(gè)病例的肺癌開始緩解。在14輪納武利尤單抗治療和肺葉切除術(shù)（lobectomy）后，第一個(gè)病例的肺癌已被完全清除，并在其后12個(gè)月內(nèi)再未復(fù)發(fā)。然而不幸的是，孩子母親的癌癥已大面積轉(zhuǎn)移，免疫療法也無力挽救其生命。母親于5個(gè)月后逝世。
?
第二個(gè)病例中，6歲男孩的母親在確診宮頸癌2年后逝世。男孩在接受傳統(tǒng)藥物療法后出現(xiàn)了癌癥緩解，但肺癌在停藥3個(gè)月后于男孩的左肺中復(fù)發(fā)。隨后的多輪藥物治療未顯示出較好療效，醫(yī)生只好為他實(shí)施了全肺切除術(shù)（pneumonectomy）。在術(shù)后15個(gè)月的隨訪中，男孩的肺癌都未再復(fù)發(fā)。
?
防患于未然
?
宮頸癌細(xì)胞能從子宮內(nèi)脫落，進(jìn)入血液、羊水或陰道液體中，增加新生兒的吸入、患癌風(fēng)險(xiǎn)。在發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文中，荒川歩醫(yī)生等人寫道：“鑒于患宮頸癌的女性中，順產(chǎn)會(huì)帶來母嬰腫瘤傳播的風(fēng)險(xiǎn)，剖腹產(chǎn)應(yīng)變?yōu)閷m頸癌母親的推薦生產(chǎn)方式?！?/p>
?
但在一項(xiàng)采訪中，美國癌癥協(xié)會(huì)HPV相關(guān)癌癥研究的高級(jí)主任黛比·薩斯洛（Debbie Saslow）和得克薩斯大學(xué)的婦科癌癥學(xué)家香農(nóng)·內(nèi)維爾·韋斯廷（Shannon Neville Westin）表示了反對(duì)意見。她們認(rèn)為，在更改臨床建議前，學(xué)界需要更多宮頸癌通過順產(chǎn)發(fā)生母嬰傳播的案例數(shù)據(jù)。
?
薩斯洛指出，很多日本人“對(duì)HPV疫苗持?jǐn)硨?duì)態(tài)度”，“由于一些未經(jīng)證實(shí)的質(zhì)疑，日本出現(xiàn)了大規(guī)模的疫苗接種率下跌?！盚PV疫苗接種項(xiàng)目的失敗本身已足以導(dǎo)致宮頸癌患病率上升。薩斯洛還表示，她得知“日本的宮頸癌篩查率非常低?！彼羞@些因素，都可能是造成了本次報(bào)告的2例病例的“兇手”。因此，在進(jìn)一步確定宮頸癌的母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)前，我們或許可以通過加大篩查宮頸癌的強(qiáng)度，來預(yù)防這類傳播事件的發(fā)生。
?
（撰文：羅丁豪）
關(guān)注【深圳科普】微信公眾號(hào)，在對(duì)話框：
回復(fù)【最新活動(dòng)】，了解近期科普活動(dòng)
回復(fù)【科普行】，了解最新深圳科普行活動(dòng)
回復(fù)【研學(xué)營】，了解最新科普研學(xué)營
回復(fù)【科普課堂】，了解最新科普課堂
回復(fù)【科普書籍】，了解最新科普書籍
回復(fù)【團(tuán)體定制】，了解最新團(tuán)體定制活動(dòng)
回復(fù)【科普基地】，了解深圳科普基地詳情
回復(fù)【觀鳥知識(shí)】，學(xué)習(xí)觀鳥相關(guān)科普知識(shí)
