實驗室培養(yǎng)的人類囊胚與5天大的人類胚胎有許多相似之處。圖片來源：UNIVERSITY OF TEXAS SOUTHWESTERN MEDICAL CENTER

處于囊胚期的人類胚胎比圓珠筆尖還小，可能包含不到100個細胞，長期以來，囊胚期人類胚胎的發(fā)育路徑一直困擾著科學家。例如，許多流產(chǎn)發(fā)生在這一階段，這一階段的囊胚也可以分裂產(chǎn)生雙胞胎。

現(xiàn)在，多個研究小組已經(jīng)找到了模擬囊胚模型的方法，可在實驗室誘導培養(yǎng)人類細胞形成與真實細胞非常相似的簇狀細胞。

3月18日，《自然》發(fā)表兩篇文章，描述了兩種在實驗室條件下生成的人囊胚樣結構。這使研究人員能夠解決有關人類生育能力的重要問題，如為什么體外受精經(jīng)常失敗。

“囊胚模型將成為研究人類發(fā)育這一階段的窗口，將允許我們以前所未有的方式研究?！蔽磪⑴c該研究的美國萊斯大學干細胞生物學家Aryeh Warmflash說。

我們都曾經(jīng)是囊胚。對人類來說，這個階段開始于受精后5天左右，只持續(xù)幾天，是一個分水嶺?！澳遗呤俏覀兣囵B(yǎng)特殊細胞類型的第一個階段。”加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院發(fā)育生物學家Janet Rossant說。這一階段還引發(fā)了另一重大事件——著床，此時囊胚依偎在子宮內(nèi)膜，開始與母親的細胞相互作用，形成胎盤。

但是，要回答諸如哪些基因協(xié)調(diào)囊胚發(fā)育，以及為什么著床常常不成功等問題一直很困難。人類囊胚的唯一來源是最初用于體外受精的捐贈胚胎，這些胚胎非常稀少，而且背負著沉重的道德包袱。為了尋找替代方法，很多科學家已經(jīng)誘導老鼠干細胞形成囊胚樣團塊，但它們并不能完美重現(xiàn)人類胚胎中發(fā)生的事情。

為了制造人類囊胚模型，美國德克薩斯大學達拉斯西南醫(yī)學中心細胞生物學家吳軍及其同事首先鎖定了胚胎干細胞，這種細胞可以從人類囊胚中分離出來，產(chǎn)生我們體內(nèi)所有類型的細胞。研究人員此前發(fā)現(xiàn)，在特定的培養(yǎng)條件下，胚胎干細胞可以在囊胚中形成三種類型的細胞。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，當他們用兩種分子混合物刺激培養(yǎng)的人類胚胎干細胞時，這些細胞會聚集成囊胚的死亡模子。

胚胎干細胞來自人類的囊胚，它們有許多相同的倫理和實踐限制。但在正確的分子刺激下，研究人員可以將成熟細胞(如皮膚成纖維細胞)轉化為誘導性多能干細胞（iPS細胞），iPS細胞與胚胎干細胞具有同樣的組織生成能力，但不需要破壞胚胎。研究人員表示，用同樣的兩種分子混合物推動人類iPS細胞也會產(chǎn)生類似囊胚的細胞簇。

第二篇論文是由澳大利亞莫納什大學干細胞生物學家Jose Polo領導的，他在研究皮膚細胞如何轉變?yōu)閕PS細胞時，偶然發(fā)現(xiàn)了制造人類囊胚的另一種方法：尚未完全轉化為iPS細胞的中間細胞可以產(chǎn)生所有三種囊胚細胞。在標準培養(yǎng)皿上，細胞不能充分發(fā)揮其潛能。但在更寬敞的空間里，它們會聚成類似囊胚的球體。

上周，美國加州理工學院發(fā)育生物學家Magdalena Zernicka-Goetz和北京大學第三醫(yī)院生殖醫(yī)學中心副研究員于洋領導的研究小組分別在預印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)表論文，報告他們也用“延伸”的人類干細胞制造出了類似胚囊的簇狀細胞。

Polo和吳軍的研究小組證明了他們的胚囊再現(xiàn)了人類胚囊的許多特征。例如，它們含有相同數(shù)量的細胞，并且開啟了許多相同的基因。至少在培養(yǎng)皿中，胚囊可以重現(xiàn)一些移植的早期步驟。

聚成類似囊胚的球體與體外受精來源的囊胚有幾個關鍵區(qū)別。美國加州大學舊金山分校生殖和發(fā)育生物學家Susan Fisher說：“有很多事情我們不了解，但這是非常令人興奮的第一步，我們從中可以學到很多東西?！?/p>

盡管新技術效率低下，Polo指出，它們?nèi)匀豢梢源罅慨a(chǎn)生囊胚。這使得研究人員可以使用囊胚來測試某些化學物質(zhì)是否會破壞胚胎發(fā)育，追蹤突變是如何導致出生缺陷的，并改進體外受精。吳軍警告說，囊胚不是胚胎，而是“經(jīng)歷了胚胎發(fā)生早期階段的細胞集合”。他補充說，人類的囊胚不能發(fā)育成胎兒。

一項被廣泛接受的研究指導方針明確指出，禁止囊胚生長超過14天，以上四組囊胚研究都遵守了這一限制。據(jù)悉，國際干細胞研究協(xié)會將于5月發(fā)布新建議，可能會對胚狀細胞等胚胎結構的研究提供進一步指導。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03372-y

https://doi.org/10.1101/2021.03.12.435175

https://doi.org/10.1101/2021.03.09.434313



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